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上期讲了ctDNA的四大应用场景，其中MRD监测是证据最密集、最接近改变标准治疗路径的方向。本期深入。
MRD：影像看不到的"残留"MRD（Minimal/Molecular Residual Disease）指肿瘤根治性治疗后，影像学和传统实验室检查无法检出、但通过分子手段可发现的肿瘤残留。 核心逻辑很简单：手术切除肉眼可见的肿瘤后，体内可能仍有微转移灶或循环肿瘤细胞。这些"看不见的敌人"会持续释放ctDNA入血——ctDNA阳性，意味着"查有癌"；ctDNA阴性，意味着"查无癌"（至少在检测灵敏度范围内）。 CIRCULATE-Japan GALAXY研究（2,109例可切除结直肠癌）的数据极为直观：术后MRD阳性患者24个月DFS仅20.6%，MRD阴性患者达85.1%（HR 11.99，P<0.0001）[3]。MRD阳性患者的复发风险是阴性患者的12倍——这不是微弱的统计学差异，而是临床决策级别的分层。
两大检测策略：Tumor-informed vs Tumor-agnostic| 维度 | Tumor-informed（肿瘤知情） | Tumor-agnostic（肿瘤未知） | | 原理 | 先对肿瘤组织做WES测序，筛选患者特异性突变，定制个性化Panel | 使用固定Panel或表观遗传学特征，无需肿瘤组织 | | 代表产品 | Signatera（Natera）、燃石朗微™ | Guardant Reveal™ | | 灵敏度 | 更高（追踪患者专属突变，超高深度测序） | 相对较低（依赖固定突变列表或甲基化信号） | | 检测周期 | 较长（需先做组织WES，再定制Panel，约2–4周） | 较短（无需组织，7天可出报告） | | 组织依赖 | 必须有肿瘤组织 | 无需组织 | | 适用场景 | 术后MRD监测、疗效动态评估 | 组织不可及时的快速筛查 |
2026年ASCO公布的荟萃分析显示：Tumor-informed策略在连续采样中展现出更优的预后预测性能和更高的灵敏度[7]。但Tumor-agnostic无需组织的优势，在组织获取困难的场景中不可替代。 实践建议：有组织→优先Tumor-informed；无组织或需快速出结果→Tumor-agnostic是合理选择。两者互补而非对立。
MRD临床价值的三层逻辑第一层：MRD阴性→降阶DYNAMIC研究（455例II期结肠癌）证明：ctDNA指导组仅15%接受辅助化疗（标准组28%），2年RFS 93.5% vs 92.4%，达到非劣效——近一半的化疗被安全省去[1]。 第二层：MRD阳性→升阶CIRCULATE-Japan GALAXY研究显示：MRD阳性患者接受辅助化疗后复发风险显著降低（调整后HR 0.23，P<0.0001），而MRD阴性患者无论是否化疗，预后无显著差异（HR 0.70，P=0.091）[3]。这意味着化疗的获益几乎完全集中在MRD阳性人群。 第三层：动态转归→实时调整MRD阳性的患者中，ctDNA持续清除者的24个月DFS达89%，而短暂清除后再次阳性者仅3.3%[3]。动态监测的价值在于：不是只看一个时间点，而是追踪趋势。
标志性临床研究一览| 研究 | 癌种 | 设计 | 核心结果 | | DYNAMIC[1] | II期结肠癌 | ctDNA指导 vs 标准治疗 | 化疗使用减半，RFS非劣 | | DYNAMIC-III[2] | III期结肠癌 | ctDNA指导 vs 标准治疗 | ctDNA(-) 3yr RFS 87% vs (+) 49%；降阶未达非劣效 | | CIRCULATE-Japan[3] | 结直肠癌 | 观察性队列 | MRD(+)复发风险12倍；ACT仅MRD(+)获益 | | IMvigor011[4] | 肌层浸润膀胱癌 | ctDNA(+)随机化：atezo vs 安慰剂 | DFS 9.9 vs 4.8月（HR 0.64，P=0.005）；OS 32.8 vs 21.1月（HR 0.59） | | c-TRAK TN[5] | 三阴性乳腺癌 | ctDNA(+)触发pembro | 仅5例接受pembro，均未实现持续ctDNA清除 | | MERMAID-1[6] | NSCLC | MRD(+)随机化：durvalumab+化疗 vs 安慰剂+化疗 | 进行中，尚未报告结果 |
几个关键观察： - IMvigor011是迄今最重磅的MRD干预研究——ctDNA引导的辅助免疫治疗在膀胱癌中同时改善了DFS和OS，发表于NEJM[4]
- DYNAMIC-III的"失败"同样重要——ctDNA阴性患者降阶后3年RFS略低于标准治疗（85.3% vs 88.1%），未达非劣效，提示降阶策略的边界仍需更精细的界定[2]
- c-TRAK TN的困境——虽然ctDNA检测成功率达标，但大部分MRD阳性患者在检出时已有影像学可见转移，仅5例进入pembro治疗且均未清除ctDNA[5]。这暴露了一个核心问题：MRD阳性后，有效的干预手段是什么？
不同癌种MRD证据成熟度| 癌种 | 证据等级 | 代表研究 | 临床可用度 | | 结直肠癌 | ★★★★★ | DYNAMIC/DYNAMIC-III/CIRCULATE-Japan | 指南推荐，临床可用 | | 尿路上皮癌 | ★★★★☆ | IMvigor011 | III期阳性，有望进指南 | | 乳腺癌 | ★★★☆☆ | c-TRAK TN | 干预策略待验证 | | NSCLC | ★★★☆☆ | MERMAID进行中 | 期待III期结果 | | 胃癌/肝癌/胰腺癌 | ★★☆☆☆ | 多为回顾性/小样本 | 研究阶段 |
MRD阳性后怎么办？——最大的未解之问这是MRD走向临床的最大瓶颈：我们知道MRD阳性意味着高风险，但我们还不确定该做什么。 目前的方向包括： - 辅助免疫治疗：IMvigor011已证明atezolizumab在膀胱癌有效[4]，但其他癌种尚无III期数据
- 辅助化疗升阶：DYNAMIC-III中ctDNA阳性患者即使接受标准化疗，3年RFS仍仅49%[2]——现有化疗不够，需要更有效的方案
- 适应性治疗：基于ctDNA动态变化实时调整治疗策略，是前景最好但证据最少的方向
国内MRD产品进展| 公司 | 产品 | 技术路线 | 关键参数 | | 燃石医学 | 朗微™ | WES+定制50位点Panel | 100,000x测序，LOD 0.004%，敏感性98.7%，特异性>99%[8] | | 和瑞基因 | — | WES+定制Panel | 多癌种布局 | | 吉因加 | — | WES+定制Panel | 肺癌/结直肠癌验证 | | 至本医疗 | — | Tumor-informed路线 | 早期布局 |
国内MRD产品的技术路线高度一致——均为Tumor-informed的WES+定制Panel模式，与Natera Signatera路线一致。目前尚无产品获得NMPA MRD适应症批准，但多家企业已进入注册临床阶段。
小结MRD的核心临床价值已经明确：ctDNA阳性是复发风险最强劲的独立预测因子。但"知道谁会复发"和"能阻止复发"之间，还有一段路要走。 下期，我们转向ctDNA的另一个重要方向——获批产品、早筛突破与指南推荐。
参考文献- Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2261-2272. doi:10.1056/NEJMoa2200075
- Tie J, et al. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. 2025;31:4291-4300. doi:10.1038/s41591-025-04030-w
- Nakamura Y, Watanabe J, Akazawa N, et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer. Nat Med. 2024;30:3272-3283. doi:10.1038/s41591-024-03254-6
- Powles T, et al. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med. 2025. doi:10.1056/NEJMoa2511885
- Turner NC, Swift C, Jenkins B, et al. Results of the c-TRAK TN trial: a clinical trial utilising ctDNA mutation tracking to detect molecular residual disease and trigger intervention in patients with moderate- and high-risk early-stage triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2023;34(2):200-211. doi:10.1016/j.annonc.2022.11.005
- MERMAID-1: A Phase III Study of Adjuvant Durvalumab Plus Chemotherapy in Resected NSCLC Patients with MRD+ Post-Surgery. ClinicalTrials.gov: NCT04385368.
- Tumor-informed versus tumor-agnostic ctDNA assays for minimal residual disease detection. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3595. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.3595
- 燃石医学. 朗微™：定制实体瘤患者专属"分子指纹". https://www.brbiotech.com/cn/news/details/4716
（本文为"ctDNA检测"系列第3期，共5期。下期预告：《ctDNA检测走到哪一步了？——获批产品、早筛突破与指南推荐》） | 
