【ASCO教育集】不可切除局部晚期(III期)非小细胞肺癌的最新进展与治疗管理

不可切除的III期非小细胞肺癌代表了一类在生物学和临床上均具有异质性的肿瘤。对于因广泛淋巴结受累或局部侵犯而医学上无法手术或病变不可切除的患者，同步放化疗长期以来一直是治疗的基石。尽管这种治疗模式旨在实现治愈，但只有约30%的患者能够存活5年。近年来，放射肿瘤学和肿瘤内科学领域均取得了进展，能够整合精准医学技术并为每位患者制定个体化的治疗方案。放疗技术的进步，包括调强放疗、图像引导放疗、运动管理策略以及适应性放疗，提高了对肿瘤和淋巴结治疗的精确度，同时最大限度地减少了对周围正常组织的毒性。放化疗后引入巩固性免疫治疗已从根本上改变了治疗模式。III期PACIFIC研究确立了巩固性度伐利尤单抗作为标准治疗，显示出无进展生存期和总生存期的显著改善。同样，以生物标志物为驱动的策略已开始重塑致癌基因驱动肿瘤的治疗模式。III期LAURA研究显示，在明确的放化疗后，对EGFR突变的III期非小细胞肺癌患者使用巩固性奥希替尼带来了显著的无进展生存期获益。正在进行的研究聚焦于优化治疗顺序，包括诱导化学免疫治疗、放疗剂量强化策略(如立体定向放疗推量)，以及针对可操作基因组改变整合靶向治疗。本篇综述总结了当前指导不可切除III期非小细胞肺癌治疗的循证证据，强调了放疗和全身治疗方面的进展，并讨论了旨在改善局部控制和长期生存的新兴策略。

III期非小细胞肺癌是一种明显异质性的疾病，其特征为同侧或对侧淋巴结病变，或肿瘤体积大、具有侵袭性。必须通过进行胸部及上腹部的增强计算机断层扫描和正电子发射断层扫描来排除转移性疾病，以发现隐匿性转移。鉴于隐匿性中枢神经系统疾病的发生率相当高，需要使用脑部磁共振成像进行中枢神经系统分期。对于被认为有资格接受治愈性治疗的患者，进行准确的病理学纵隔淋巴结分期至关重要，最好采用内镜方法，或在少数情况下采用外科纵隔镜检查。前瞻性的生物标志物信息，特别是表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子21 L858R突变，以及PD/PD-L1信息，对于制定个体化治疗计划已变得至关重要，尤其是在LAURA研究取得成功之后，该研究评估了维持性奥希替尼在放化疗后EGFR突变非小细胞肺癌中的作用。只要可行，应对肿瘤组织进行全面的生物标志物分析，以识别其他可操作的基因组改变，尽管针对其他驱动基因突变的靶向治疗在同步放化疗治疗的III期不可切除非小细胞肺癌中的作用仍然缺乏数据。因此，每个III期非小细胞肺癌患者都应尽可能接受多学科肿瘤委员会的讨论。手术可切除性或医学不宜手术性的判断，理想情况下应由胸外科医生确定，并可能在患者的治疗过程中重新评估。

当前的同步放化疗方法是通过一系列临床研究建立起来的。RTOG 9410研究证明，与序贯放化疗相比，同步放化疗可提高总生存期，但代价是急性毒性增加。标准的根治性放疗剂量为60-66 Gy，分1.8-2.0 Gy/次，在6-6.5周内完成，通常联合铂类双药化疗。这一剂量范围仍是参考标准。将放疗剂量提升到常规水平以上的努力最终在III期RTOG 0617研究中遇到了挑战，该研究意外地显示74 Gy治疗组的总生存期劣于60 Gy组。治疗相关的吞咽困难和食管炎在74 Gy组中明显更常见。后续分析确定，心脏剂量增加和急性治疗相关毒性是关键因素，这突显了在没有足够精确靶区覆盖和正常组织保护的情况下进行剂量递增的局限性。然而，约25%接受标准PACIFIC方案治疗的患者会出现局部失败，这表明仍有很大的改进空间。鳞癌组织学类型和PD-L1阴性的肿瘤往往比非鳞癌和PD-L1阳性的肿瘤预后更差，并且尽管加入了巩固性度伐利尤单抗，局部区域失败率仍然更高。

调强放疗因其能够提高剂量适形性并减少对肺、心脏、食管和脊髓等关键危及器官的照射，已成为不可切除III期非小细胞肺癌的优选技术。RTOG 0617的二次分析显示，与三维适形放疗相比，接受调强放疗的患者3级或以上肺炎发生率更低，心脏剂量也更低，且未影响肿瘤覆盖率。心脏剂量已成为生存的关键决定因素，平均心脏剂量越高以及接受≥40 Gy照射的心脏体积越大，都与更差的预后独立相关。这些发现强调了在III期非小细胞肺癌根治性放疗中，精确计划并严格遵守剂量限制的重要性，这通常通过调强放疗或容积旋转调强技术来实现。

适应性放疗是用于不可切除III期非小细胞肺癌的一种新兴精准方法。在为期6周的同步放化疗过程中，常会出现肿瘤退缩、肺不张变化、胸腔积液量变化以及体重下降，这可能会改变靶区和危及器官的剂量分布。治疗中基于重新模拟进行计划调整可以降低肺和心脏剂量，同时保持靶区覆盖，但该方法资源密集，并可能引入治疗中断。大约10%的III期非小细胞肺癌患者因肿瘤体积或解剖结构变化而需要重新制定计划。早期前瞻性和回顾性研究证明了使用专门设计的适应性放疗计划系统进行适应性策略的可行性和安全性，该系统有可能对每次放疗进行适应性调整，使患者能够根据日常变化接受个体化治疗而无需中断治疗。支持常规实施适应性放疗的随机证据仍然有限。初步回顾性数据显示，使用适应性放疗可降低肺炎的发生率。未来结合生物影像的适应性放疗可能通过向耐药亚体积递增剂量、向退缩区域递减剂量来进一步个体化治疗，但目前的证据仍然有限。

尽管根治性放化疗取得了进展且可能带来治愈性结果，但超过60%-70%的III期不可切除非小细胞肺癌患者仍会出现复发，其中约50%有远处/转移性复发的风险。在2000年代初期，研究人员尝试在同步放化疗后进行巩固性化疗，主要针对微转移灶，但并未带来一致的总生存获益，且伴随着显著的额外毒性。然而，在2017年，PACIFIC研究确立了在同步放化疗后使用度伐利尤单抗进行为期一年的维持免疫治疗的地位。最近，在LAURA研究中，口服奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌的巩固策略显示出显著的长期获益。LAURA研究的一个直接后果是，前瞻性生物标志物检测，特别是检测EGFR外显子19缺失或L858R突变状态，现在已成为以治愈为目的治疗的III期不可切除非小细胞肺癌患者诊疗中的关键步骤。然而，这两项关键研究都只纳入了在完成同步放化疗后6周内评估为无疾病进展的患者。因此，在启动巩固治疗前，理想情况下应在完成同步放化疗后6周内进行胸部及上腹部CT扫描以及针对EGFR突变非小细胞肺癌的中枢神经系统影像学检查。分子分析应在诊断时进行，只要可行，优先采用多基因 panel 检测而非单基因检测，至少必须评估EGFR外显子19缺失和外显子21 L858R突变。液体活检可与组织检测同时使用以缩短周转时间；然而，其在III期非小细胞肺癌中的灵敏度较低，但阳性结果通常以极高的特异性证实了可操作基因组改变的存在。

基于同步放疗可能增强抗肿瘤免疫的早期假说，研究者尝试通过将免疫检查点抑制剂与放化疗同步整合来进一步改善结局。然而，PACIFIC-2研究和EA5181研究评估了与含铂放化疗同步给予度伐利尤单抗并后续巩固度伐利尤单抗的方案，结果未能证明与单纯放化疗相比在无进展生存期或总生存期上有改善，且毒性增加。同步给予纳武利尤单抗加放化疗与维持性度伐利尤单抗相比也观察到了类似结果。同时，在其他多种癌症及其他免疫检查点抑制剂中也观察到了令人失望的结果，表明在根治性放化疗的同时启动免疫检查点抑制剂并非优于巩固性免疫检查点抑制剂的可行策略。最近的临床前数据为这种方法的失败提供了潜在原因，表明同时放疗照射肿瘤引流淋巴结会损害免疫检查点抑制剂的疗效。这些发现强调了治疗顺序的重要性，并支持放化疗完成后进行巩固免疫治疗作为当前的标准治疗。

在接受根治性放化疗及后续度伐利尤单抗维持治疗的患者中，约50%会在5年内出现疾病进展。处理根治性放化疗后伴或不伴巩固治疗的疾病进展或复发，需要根据失败模式、组织学类型、分子谱和复发时间，采用细致入微的多学科方法。全面的再分期检查(包括FDG-PET和中枢神经系统影像)至关重要。组织学类型提供了额外的临床分层依据，因为鳞癌更倾向于局部区域复发，而腺癌更常出现远处失败，尤其是中枢神经系统。强烈建议重复进行组织和/或血浆基因分型，以识别高度可操作的基因改变，尤其如果之前未进行过，并应指导后续全身治疗。局部区域复发，特别是孤立性的，可能适合以治愈为目的的挽救治疗，包括在精心挑选的患者中考虑挽救性手术切除、再放疗或支气管内介入治疗。重要的是，相当一部分患者会出现低负荷/寡转移性复发，对这些患者采用积极的局部消融治疗联合全身治疗，可能带来持久的疾病控制，并在特定病例中实现长期缓解。在没有可操作基因组改变的情况下，先前接受过度伐利尤单抗后再次使用免疫治疗仍是一个活跃的研究领域；回顾性数据提示有潜在获益，尤其是对初始治疗有持久反应的患者，而早期复发的患者获益有限，可能更适合替代性全身治疗策略，如化疗联合或不联合VEGF抑制剂。将局部巩固治疗与继续使用免疫检查点抑制剂相结合的想法正在前瞻性II期研究中评估。

在根治性同步放化疗之前进行诱导化疗曾尝试过，但未能改善生存，并导致额外毒性。然而，这些研究是在免疫治疗时代之前进行的。完整的肿瘤可以作为肿瘤抗原的储备库，当免疫检查点通路被抑制时，可促进更robust 的T细胞启动。这一模式得到了可切除非小细胞肺癌新辅助化学免疫治疗成功的支持，如CheckMate-816和KEYNOTE-671研究所示，这些研究显示围手术期免疫治疗显著改善了无事件生存期和总生存期。将这一概念转化到不可切除III期疾病，早期单臂和随机II期研究评估了在根治性放化疗前进行诱导化学免疫治疗，随后进行巩固性免疫检查点抑制剂。APOLO研究是一项II期单臂研究，评估了在同步放化疗前使用阿替利珠单抗联合卡铂-紫杉醇进行诱导，随后进行阿替利珠单抗维持治疗，在不可切除III期非小细胞肺癌患者中显示了令人鼓舞的12个月无进展生存期和总生存期。随机II期InTRist研究纳入了EGFR/ALK野生型不可切除III期非小细胞肺癌患者，将他们随机分配接受两个周期的特瑞普利单抗联合含铂化疗诱导，然后进行同步放化疗，随后对无进展患者进行长达一年的特瑞普利单抗巩固治疗。在这项研究中，加入诱导免疫治疗显著改善了1年无进展生存率，表明在淋巴细胞毒性放化疗之前进行早期免疫启动可能会提高治疗效果。同样，正在探索在根治性放化疗之前仅使用免疫检查点抑制剂的诱导策略，以及联合抗体药物偶联物的策略。总的来说，这些新兴数据支持这样的假设：最佳的治疗顺序，特别是在根治性局部治疗之前进行诱导免疫激活，可能是未来处理不可切除III期非小细胞肺癌的一个有前景的方向，尽管仍然需要将该方法与已确立的PACIFIC方案进行直接比较的前瞻性研究。诱导策略的另一个意图是可能将临界可切除的非小细胞肺癌转化为潜在可切除的疾病，MDT-Bridge研究的早期结果已经证明了这一点。

尽管尚无前瞻性研究证实其他可操作基因组改变(尤其是ALK阳性非小细胞肺癌)患者在放化疗后使用靶向治疗的效用，但一项多中心回顾性研究显示，ALK-TKI(主要是阿来替尼)在真实世界中的无进展生存期优于度伐利尤单抗。这些观察结果与ALINA研究的结果一致，该研究显示在完全切除的ALK阳性非小细胞肺癌中，辅助阿来替尼治疗带来了显著的无病生存期获益，进一步支持在致癌基因驱动的疾病中优先使用靶向治疗而非免疫治疗。然而，HORIZON-1是一项正在进行的多平台前瞻性研究，比较了靶向治疗(针对ALK阳性的阿来替尼和针对ROS1阳性的恩曲替尼)与维持性度伐利尤单抗在III期不可切除非小细胞肺癌中的疗效。对于这些患者，度伐利尤单抗是否是对照组的合适选择存在高度争议，因为免疫检查点抑制剂在可操作基因组改变(尤其在从不吸烟者中常见的EGFR和ALK改变)的转移性非小细胞肺癌中缺乏疗效。

参考文献：Desai P, Edelman MJ, Kumar S. State-of-the-Art Advances and Management of Unresectable Locally Advanced (stage III) Non-Small Cell Lung Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2026 Jun;46(3):e518252. doi: 10.1200/EDBK-26-518252. Epub 2026 Jun 3. PMID: 42234951.