放射治疗原则（NSCL-C）

I.一般原则
•放疗适宜性应由以肺癌放疗为主要临床实践的放疗科医师判定。
•放疗在NSCLC的所有分期中均具有潜在作用，可作为根治性/巩固性或姑息性治疗。对于所有III期NSCLC患者、医学上无法手术、拒绝手术或手术高风险的早期疾病患者，以及可能从局部治疗中获益的IV期疾病患者，应提供放疗意见，作为多学科评估或讨论的一部分。
•现代放疗的关键目标是最大限度地控制肿瘤并最大限度地减少治疗毒性。最低技术标准是基于CT计划的三维适形放疗（3D-CRT）。 [1]
•当需要安全地实施根治性放疗时，可合理使用更先进的技术。这些技术包括（但不限于）4D-CT、FDG-PET/CT和/或MRI模拟、调强放疗（IMRT）/容积旋转调强放疗（VMAT）、影像引导放疗（IGRT）、运动管理以及质子治疗（ https://www.astro.org/Daily-Practice/Reimbursement/Model-Policies/Model-Policies ）。使用先进技术与旧技术相比的非随机比较显示，毒性降低，生存率提高 [2] , [3] , [4] 。在一项针对III期NSCLC患者（RTOG 0617）的根治性/巩固性化疗/放疗的前瞻性试验中，尽管IMRT组IIIB期比例更高、治疗体积更大，但与3D-CRT相比，IMRT组的高级别放射性肺炎发生率降低近60%（从7.9%降至3.5%），同时生存和肿瘤控制结局相似 [5] ；因此，在这种情况下，IMRT（调强放疗）优于3D-CRT。在回顾性研究中，与基于3D的被动散射质子治疗相比，调强质子治疗（IMPT）在III期NSCLC中也显示出毒性降低 [3] 。
•在既往有放疗史的情况下，应使用高度适形放疗（如IMRT或质子治疗），并可能采用超分割放疗，以降低毒性风险。
•使用先进技术的中心应实施并记录特定模式的质量保证措施。理想情况下，应像参与采用先进技术的RTOG临床试验所要求的那样，对治疗计划和实施进行外部认证。有用的参考包括ACR实践参数和技术标准。
•强效血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂与既往或后续涉及近端支气管树、肺门血管或食管的剂量密集型放疗（SABR或根治性剂量加速分割）的相互作用可导致严重毒性。仔细协调肿瘤内科和放疗科的治疗策略非常重要，包括全身药物与强效VEGF抑制剂的选择和序贯顺序，以及放疗的剂量和分割方式，尤其是对于转移性疾病患者。

II.放射治疗模拟、计划和实施
•模拟应在放疗治疗体位下使用CT扫描进行，并配合适当的固定装置。对于中央型肿瘤或淋巴结病变患者，应尽可能使用静脉造影剂（联合或不联合口服造影剂）以更好地勾画靶区/器官。由于静脉造影剂可影响组织不均校正计算，当存在明显强化时，可能需要使用密度掩膜或预造影扫描。
•FDG-PET/CT可显著提高靶区勾画准确性 [6] ，尤其适用于存在明显肺不张以及有静脉CT造影剂禁忌的患者。一项比较FDG-PET/CT与单纯CT放疗计划的随机试验显示，FDG-PET/CT放疗计划可更好地避免无效根治性放疗、降低复发率，并呈总生存改善趋势 [7] 。鉴于NSCLC可能快速进展 [8] , [9] ，FDG-PET/CT检查最好在治疗前4周内完成。在放疗体位下获取FDG-PET/CT是理想选择。
•在模拟定位过程中，应评估或考虑肿瘤和器官的运动，尤其是由呼吸引起的运动。可选方法包括透视、吸/呼气相或慢速扫描CT，理想情况下可采用四维CT（4D-CT）。
•光子束能量应根据肿瘤的解剖位置和射束路径个体化选择。一般而言，对于在进入肿瘤前需穿过低密度肺组织的射束，推荐使用4–10MV的光子能量。当射束进入肿瘤前无空隙时（例如某些大的纵隔肿瘤或附着于胸壁的肿瘤），更高能量可改善剂量分布，尤其是在使用较少固定射束角度时。
•推荐使用组织不均校正和精确的剂量计算算法，以考虑不均质密度组织中的剂量建成和侧向电子散射效应。不推荐使用简单笔形束算法进行不均校正。 [10]
•当呼吸运动幅度过大时，应对其进行管理。这包括（但不限于）：使用腹部加压的强迫浅呼吸、与呼吸周期同步的加速器射束门控、动态肿瘤追踪，主动呼吸控制（ABC）或指导/生物反馈技术。如果呼吸运动幅度很小或内靶区体积（ITV）很小，采用包含运动范围的靶区勾画是合适的。美国医学物理学家协会（AAPM）76工作组的报告是实施呼吸运动管理的有用资源 [11] 。
•在以下情况下推荐使用影像引导放疗（IGRT）——包括但不限于正交平面二维成像和/或容积成像（如锥形束CT（CBCT）、轨道CT或MRI）：使用SABR、3D-CRT/IMRT以及在靶区周围具有陡峭剂量梯度的质子治疗时；危及器官（OAR）邻近高剂量区域时；以及使用复杂运动管理技术时。

III.靶区、处方剂量及正常组织剂量限制（见表1–4）
•国际辐射单位与测量委员会（ICRU）第62号和第83号报告详细阐述了3D-CRT和IMRT靶区的现行定义。大体肿瘤体积（GTV）包括影像学和病理学评估中已知的病变范围（原发灶和淋巴结）；临床靶区（CTV）包括假定存在的显微镜下扩散或播散区域；计划靶区（PTV）包括内靶区（ITV；包含靶区运动的外放边界）加上用于位置和机械变异性的摆位外放边界（https://www.nrgoncology.org/ciro-lung）。
•通过固定、运动管理和IGRT技术可减小PTV外放边界。
•正常结构的一致性勾画对于评估计划的安全性至关重要。RTOG肺癌勾画共识图谱是有用的资源（https://www.nrgoncology.org/ciro-lung）。
•常用处方剂量和正常组织剂量限制总结于表1至表4。这些数据基于已发表的临床经验、正在进行的试验、历史数据、模型及经验判断 [12] , [13] 。有用的参考文献包括QUANTEC项目近期发布的正常器官剂量反应综述 [14] , [15] , [16] , [17] , [18] 。由于正常器官毒性风险随剂量增加而增加，正常器官剂量应在合理可行的范围内尽可能降低，而非仅仅满足名义限制。更先进的技术通常有助于实现更好的剂量适形性，从而做到这一点。

IV. 一般治疗信息
早期非小细胞肺癌（I 期、经选择的淋巴结阴性IIA期）
•SABR（也称为立体定向体部放疗（SBRT）） [19] 已显示出良好的原发灶控制率和总生存率，并且疗效优于常规分割放疗。虽然尚未证实SABR与肺叶切除术效果相当，但一些前瞻性系列研究显示，其总生存率和癌症特异性生存率与肺叶切除术相似，并且SABR能降低急性毒性。 [20] , [21] , [22] , [23] , [24] , [25] , [26] , [27] , [28] , [29] , [30] , [31]
•立体定向消融放疗（SABR）也是手术风险较高（能够耐受亚肺叶切除术但不能耐受全肺叶切除术（如年龄≥75岁）、肺功能或心功能差）患者的合适选择。
•较温和的大分割放疗或剂量强化的常规分割高度适形放疗（首选IMRT联合IGRT） 是次选的替代方案，如果无法转诊接受SABR，可考虑这些方案。 [32] , [33] , [34]
•对于接受手术治疗的患者，除非切缘阳性，否则不建议术后放疗（PORT）（对于术后分期升至N2的患者，见本节中的局部晚期非小细胞肺癌）。
•一项大型回顾性研究表明，对SABR后出现孤立性局部和/或局部区域复发的患者进行密切随访和治疗，可提高总生存率。 [35]

SABR用于淋巴结阴性早期非小细胞肺癌
•SABR的高剂量强度和适形性要求尽可能缩小PTV。
•剂量方案
  ▸对于SABR，生物学等效剂量（BED）≥100Gy的强化方案与强度较低的方案相比，局部控制率和生存率显著更高 [36] , [37] 。在美国，只有≤5次分割的方案才符合SBRT的任意计费代码定义，但稍长时间的方案也是合适的 [36] , [38] 。对于中央型肿瘤（定义不一，通常为距近端支气管树2cm以内和/或毗邻纵隔胸膜）甚至超中央型肿瘤（定义为毗邻近端支气管树，或根据某些定义，也毗邻其他关键纵隔结构），4至10次分割的风险适应性SABR方案似乎是有效和安全的 [39] , [40] , [41] , [42] ，而54-60Gy/3f的方案不安全，应避免使用 [43] 。但是，应特别注意与支气管树和食管毗邻的肿瘤，以避免严重毒性。RTOG 0813评估了5次分割方案的毒性，显示50Gy/5f未出现高级别毒性反应 [44] 。
•SABR最常用于大小不超过5cm的肿瘤，然而如果在遵循正常组织限制剂量的前提下，也可以安全治疗一些更大的经筛选的孤立性肿瘤。 [44] , [45]
•回顾性数据表明，对于大肿瘤（≥5cm）患者，SABR联合化疗可提供生存优势 [46] 。对于部分经筛选的大肿瘤患者，若联合化疗安全可行，可考虑辅助化疗。
•处方剂量并不能完全反映实际照射剂量，实际照射剂量还在很大程度上取决于处方方式（对等中心点 vs. 覆盖一定比例PTV的等剂量线体积处方）、剂量不均匀程度、是否采用组织密度不均校正以及剂量计算算法的类型 [10] , [47] , [48] 。因此，在解释或模仿既往研究的方案时，必须考虑所有这些因素。

局部晚期NSCLC（II-III期）
•对于无法手术的II期（淋巴结阳性）和III期NSCLC患者，推荐同步化/放疗 [49] , [50] , [51] , [52]
•应通过支持治疗避免因可处理的急性毒性而导致放疗中断或减量。
•对于身体虚弱、无法耐受同步治疗的患者，序贯化疗/放疗或单纯放疗是合适的 [53] , [54] 。加速放疗方案可能有益，尤其是在无法耐受同步化疗的情况下（即，以序贯或单纯放疗的方式） [55] , [56] 。
•对于可切除的N2期NSCLC（微小N2病变且可行肺叶切除术）患者，可选择术前全身冶疗联合术后放疗。 [57] , [58]
•术前同步化疗/放疗是可切除N2期NSCLC患者的替代选择，也是可切除肺上沟瘤患者的推荐治疗 [59] , [60] 。放疗应预先计划好，以便在患者未按原计划进行手术时，能够继续不间断地进行至根治性剂量。
•三联疗法（术前联合化疗或术后）中放疗的最佳时机尚未确定，且存在争议。 [61] , [62]
•三联疗法中可切除性的判定应在所有治疗开始前完成。在考虑对III期NSCLC患者进行手术治疗时，前期多学科会诊尤为重要。
•对于临床I/II期术后分期升至N2且完全切除的患者，两项随机研究未显示PORT具有总生存获益，尽管局部区域控制显著改善 [63] , [64] 。对于经筛选的高风险N2病变患者（如包膜外侵犯、多站受累、淋巴结清扫/采样不足、和/或拒绝或不耐受辅助全身治疗），可考虑PORT（通常在术后化疗后）。为最大限度降低潜在肺和心脏毒性，首选高度适形放疗技术，如IMRT或质子治疗 [65] , [66] , [67] , [68] 。
•对于完全切除的pN1期患者正在接受辅助全身治疗时，不推荐PORT。如果这些患者无法接受辅助全身治疗，可考虑PORT。 [62]

局部晚期NSCLC的常规分割放疗
•采用受累野放疗（IFI），省略选择性淋巴结照射（ENI），可实现肿瘤剂量递增，且孤立性淋巴结复发风险较低，尤其是在经FDG-PET/CT分期的患者中 [69] , [70] , [71] , [72] , [73] 。三项随机试验发现，IFI与ENI相比生存率提高，可能原因是IFI允许剂量递增 [74] , [75] , [76] 。为了优化对肿瘤的根治性剂量和/或降低正常组织毒性，采用IFI是合理的 [75] , [76] 。
•剂量方案
  ▸根治性放疗最常用的处方剂量为60-70Gy，2Gy/f。应给予至少60Gy的剂量 [77] 。在单纯放疗 [78] 、序贯化疗/放疗 [79] 或同步化疗/放疗 [80] 的非随机比较中，剂量递增与更好的生存率相关。尽管最佳放疗剂量强化仍然是一个悬而未决的问题，但是目前不推荐常规使用74Gy的高剂量 [81] , [82] , [83] , [84] , [85] , [86] 。
  ▸一项荟萃分析显示，加速分割放疗方案可提高生存率 [87] ，RTOG 1106研究发现，基于PET的个体化加速放疗剂量强化治疗可能改善局部控制率，但未能改善总生存率。 [88]
  ▸术前标准剂量为45-54Gy，1.8-2Gy/次 [89] 。作为术前化疗/放疗给予的根治性放疗剂量可安全实施，并能获得令人满意的淋巴结清除率和生存率 [90] , [91] , [92] , [93] ，但这需要胸外科有丰富的技术经验，以最大限度降低大剂量放疗后手术并发症风险。
  ▸在术后放疗（PORT）中，CTV包括支气管残端及高风险引流淋巴结站 [94] 。完全切除术后的标准剂量为50-54Gy，1.8-2Gy/次，但可对高风险区域（包括淋巴结包膜外侵犯区域或显微镜下切缘阳性区域）给予推量照射 [95] , [96] , [97] 。由于术后肺组织耐受性似乎降低，肺剂量限制应更为保守。LungART和PORT-C试验为术后放疗（PORT）技术提供了实用指南 [98] 。首选高度适形技术，以最大限度降低肺和心脏受照剂量。

晚期/转移性NSCLC（IV期）
•推荐采用放疗进行局部姑息或预防症状（如疼痛、出血或梗阻）。
•寡转移：对于经过良好筛选、体能状态良好且已接受胸部病变根治性治疗的患者，对孤立或局限性转移灶（寡转移）（包括但不限于脑、肺和肾上腺）进行根治性/巩固性局部治疗可延长生存期 [99] 。对寡转移灶（数量限定尚无统一定义，但临床试验已纳入3-5个转移灶）行根治性放疗，尤其是SABR，在能够安全实施于受累部位的情况下，是此类患者的合适选择 [100] , [101] 。
  ▸在两项以同时性寡转移NSCLC（诊断和初始治疗时即存在转移）为主的随机II期试验中，对于在全身治疗（主要为不含免疫治疗的化疗）后疾病未进展的患者，与维持全身治疗或观察相比，对寡转移灶进行局部巩固治疗（放疗或手术）显著改善了无进展生存期（且在一项试验中也改善了总生存期）。 [102] , [103] , [104]
  ▸对于初始接受全身治疗（主要包含免疫治疗）的同时性寡转移病变，局部巩固治疗的作用目前尚不明确。NRG-LU002的初步结果未显示在此情况下有无进展生存期优势。 [105]
  ▸三项针对同时性寡转移或寡器官EGFR突变NSCLC的随机试验（两项III期和一项II期）评估了第一代EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）早期/初始联合剂量密集型放疗对比单纯EGFR-TKI方案，结果显示放疗显著改善了总生存期 [106] , [107] , [108] 。该方法目前正在新一代EGFR-TKI的背景下进行评估。
  ▸在异时性寡转移（早期疾病根治性治疗后出现的转移）的情况下，SABR-COMET随机II期试验（纳入了寡转移NSCLC患者）显示，与姑息性标准治疗相比，对寡转移灶进行SABR可带来总生存获益。 [109]
•在某一线全身治疗期间出现少数几个部位的疾病进展时（寡进展），对寡进展部位进行局部消融治疗可延长当前线全身治疗的获益持续时间。
•治疗寡转移/寡进展病灶时，若SABR不可行，可采用其他剂量密集型加速/大分割适形放疗方案。
•关于脑转移的放疗，见<NCCN：中枢神经系统肿瘤>。
•两项随机试验的汇总分析表明，在某种免疫检查点抑制剂（ICI）（抗PD-1）基础上联合放疗， 可显著提高转移性非小细胞肺癌患者的缓解率和临床结局 [110] 。更大规模的III期随机研究正在进行中。

晚期/转移性NSCLC的姑息性放疗
•姑息性放疗的剂量和分割应根据治疗目标、症状、体能状态及后勤因素个体化制定。对于体能状态较差和/或预期寿命较短的患者，首选短程放疗方案，因其镇痛效果与长程放疗方案相当，但再治疗可能性较高 [111] , [112] , [113] , [114] 。针对胸部症状的姑息治疗，较高剂量/较长疗程的胸部放疗（如≥30Gy/10次）与生存期及症状的适度改善相关，尤其对体能状态良好的患者 [115] , [116] 。当需要更高剂量（＞30Gy）时，可使用减少正常组织照射的技术（至少采用3D-CRT，并酌情包括调强放疗或质子治疗）。
• 一项随机II期试验显示，与标准30Gy/10次分割方案相比，12-16Gy的单次立体定向放疗对非脊柱骨转移的疼痛反应控制和局部控制更优，对预期生存期较长的患者可能更具前景 [117] 。随机临床试验证实，相比常规分割姑息性放疗，SABR/SRS对脊柱及非脊柱骨转移能产生更好的疼痛及肿瘤控制效果，尤其适用于预期生存期较长的患者 [118] 。

请注意：表1-4提供的剂量和限制是常用剂量或既往临床试验中使用的剂量，作为实用参考，而非具体治疗建议。

表1. SABR常用剂量

总剂量	#分割次数	适应证示例
25-34 Gy	1	周围型、小病灶
45-60 Gy	3	周围型肿瘤
48-50 Gy	4	中央型或周围型肿瘤＜4-5cm
50-55 Gy	5	中央型肿瘤
50-60 Gy	5	周围型肿瘤
60-70 Gy	8-10	中央型肿瘤

表2. SABR最大剂量限制

危及器官（OAR）/治疗方案	1次分割	3次分割	4次分割	5次分割
脊髓	14 Gy	18 Gy（6 Gy/fx）	26 Gy（6.5 Gy/fx）	30 Gy（6 Gy/fx）
食管	15.4 Gy	27 Gy（9 Gy/fx）	30 Gy（7.5 Gy/fx）	105% PTV处方剂量 [**]
臂丛神经	17.5 Gy	24 Gy（8 Gy/fx）	27.2 Gy（6.8 Gy/fx）	32 Gy（6.4 Gy/fx）
心脏/心包	22 Gy	30 Gy（10 Gy/fx）	34 Gy（8.5 Gy/fx）	105% PTV处方剂量[NSCL-C-7-**]
大血管	37 Gy	未指定	49 Gy（12.25 Gy/fx）	105% PTV处方剂量[NSCL-C-7-**]
气管及近端支气管	20.2 Gy	30 Gy（10 Gy/fx）	34.8 Gy（8.7 Gy/fx）	105% PTV处方剂量[NSCL-C-7-**]
肋骨	30 Gy	30 Gy（10 Gy/fx）	40 Gy（10 Gy/fx）	未指定
皮肤	26 Gy	24 Gy（8 Gy/fx）	36 Gy（9 Gy/fx）	32 Gy（6.4 Gy/fx）
胃	12.4 Gy	未指定	27.2 Gy（6.8 Gy/fx）	未指定

表3. 常规分割与姑息性放疗常用剂量

治疗类型	总剂量	单次剂量	治疗持续时间
根治性放疗±化疗	60–70 Gy	2 Gy	6–7周
术前放疗	45–54 Gy	1.8–2 Gy	5周
术后放疗
•切缘阴性	50–54 Gy	1.8–2 Gy	5–6周
•淋巴结包膜外侵犯或镜下阳性切缘	54–60 Gy	1.8–2 Gy	6周
•大体残留肿瘤	60–70 Gy	2 Gy	6–7周
姑息性放疗
•梗阻性病变（上腔静脉综合征或梗阻性肺炎）	30–45 Gy	3 Gy	2–3周
•伴软组织肿块的骨转移	20–30 Gy	4–3 Gy	1–2周
•不伴软组织肿块的骨转移	8–30 Gy	8–3 Gy	1 天–2周
•脑转移	见CNS指南	见CNS指南	见CNS指南
•体能状态较差患者的症状性胸部病变	17 Gy [**]	8.5 Gy [**]	1–2周 [**]
•体能状态较差患者的任何转移	8–20 Gy	8–4 Gy	1天–1周

表4. 常规分割同步放化疗的正常组织剂量-体积限制 [1] , [2]

危及器官（OAR）	30-35次分割的限制
脊髓	最大剂量≤50Gy
肺	V20≤35%–40% [3] ；平均肺剂量（MLD）≤20Gy
心脏	V40≤20%；平均剂量≤20Gy
食管	平均剂量≤34Gy；最大剂量≤处方剂量的105%；V60≤17%；建议保护对侧
臂丛神经	中位剂量≤69Gy

Vxx = 危及器官（OAR）总体积中接受 ≥xx Gy 照射的体积百分比。