病理学原则（NE-E）

必要信息：

•诊断与分化：

▸广谱角蛋白标志物（用于鉴别PCC/PGL）

▸3项免疫组化（IHC）标志物中的2项（突触素、嗜铬粒蛋白A和INSM1）

▸对于混合性神经内分泌肿瘤（较小肿瘤成分至少占肿瘤总质量的30%），每个成分必须根据WHO肿瘤命名法进行诊断和分级，并遵循肿瘤分化标准。

•分级（针对高分化NET）：

▸Ki-67增殖指数（优先选择，除非组织不足）和/或核分裂率

•起源部位：

▸临床（包括影像学/内镜）信息用于确定是原发性还是转移性，如为转移性，则确定可能的原发部位。

•对于切除标本（手术/内镜）：

▸肿瘤病灶（单灶性/存在多中心病变）

▸肿瘤大小和范围（按AJCC TNM系统的肿瘤淋巴结转移（TNM）分期）

▸淋巴血管侵犯（LVI）的存在

▸神经周围侵犯的存在

▸切缘状态（报告为阳性或阴性）

▸淋巴结状态（包括空肠和回肠NET大体报告中肠系膜肿块的存在和大小）

◊包括阳性淋巴结数目和受检淋巴结总数

•胃NET（gNET）临床病理亚型的背景黏膜病理：

▸继发性：发生于胃体黏膜，与潜在病因相关：

◊ 1型：高胃泌素血症，伴背景萎缩的组织学证据（自身免疫性或慢性幽门螺杆菌感染），与肠嗜铬样（ECL）细胞增生相关。

◊ 2型：基础胃泌素瘤所致高胃泌素血症，伴壁细胞增生和ECL细胞增生的组织学证据。

◊ 其他：高胃泌素血症（2型除外），无基础胃泌素瘤证据，但有壁细胞增生和ECL细胞增生的组织学证据，考虑PPI相关性gNET。其他罕见原因包括因潜在突变导致的质子泵功能不足。

▸原发性：未发现潜在病因，发生于正常背景黏膜（胃体或胃窦）：

◊ 3型：散发性。

•其他病理成分的存在（例如，非神经内分泌成分）

可选信息：

•IHC染色

▸部位特异性标志物（例如，TTF-1、CDX2、SATB2）可根据指征用于高分化NET。

▸对于高级别神经内分泌肿瘤的疑难病例，尤其是胰腺神经内分泌肿瘤，可使用Rb、p53、p16、ATRX和DAXX作为一个组合，以帮助区分3级NET与NEC。 [a]

▸如临床怀疑Merkel细胞癌，可使用CK20和Merkel细胞多瘤病毒染色。

▸对于较高级别的胰腺肿瘤，可使用其他染色（例如，胰蛋白酶、糜蛋白酶、BCL10）以排除表达神经内分泌标志物的腺泡细胞癌。

▸通过IHC进行激素染色并无帮助，且如为阳性，并不意味着存在功能性肿瘤。

•如形态学或染色特征不典型，可按指征进行其他检查。

功能状态

•功能性NET应与同一解剖部位的无功能性NET具有相同的病理诊断，因为功能状态基于临床症状，不应改变病理诊断。

分类与分级

•已提出多种NET分类方案。建议将最新的WHO分类系统用于胃肠胰（GEP）NET，其代表了将欧美方法进行统一的尝试。另存在多个部位特异性分级系统。

▸Ki-67指数：

◊遵循美国病理学家学会（CAP）指南进行评估，并在报告中注明确切的Ki-67增殖指数，而非一个范围。

–Ki-67指数报告为细胞核标记最高区域（称为热点）中阳性肿瘤细胞的百分比。

–所有类型的标本（原发或转移、活检或切除标本）均应行Ki-67检测，只要有至少500个肿瘤细胞存在，且标本可评估而无挤压假象或显著混杂炎症细胞。

–对于每个异时性采集的标本，也应评估Ki-67增殖指数。对于单个肿瘤的多个切片，应在核分裂指数最高的肿瘤蜡块上进行Ki-67染色。多个肿瘤蜡块可用于此项染色，肿瘤分级将基于最高的增殖指数（具体示例：对多灶性回肠NET的每个病灶以及肠系膜肿块均评估Ki-67增殖指数）。当存在来自多个原发肿瘤和/或转移灶的同期标本时，应对每个原发部位和转移部位的至少1个蜡块进行Ki-67检测。

▸核分裂率：

◊核分裂率应基于在核分裂密度最高区域进行计数，并报告为每2mm²的核分裂象数目。

◊注意，若因组织不足（如小活检标本，包括细针穿刺抽吸）而无法获得准确的核分裂率，则Ki-67指数是确定增殖率的首选方法。

•如同时采用核分裂率和Ki-67指数且两者不一致，目前建议采用较高级别进行分级。

•病理医生应报告用于确定级别的实际参数（即核分裂率、增殖指数），以便临床医生拥有做出知情治疗决策所需的信息。

•诊断后应在括号内报告所使用的具体分类和分级方案，以避免与其他系统中重叠的术语和标准混淆。

•应报告用于得出级别的原始数据。

•无论使用何种系统，最重要的是要认识到，“神经内分泌肿瘤”或“神经内分泌癌”这一术语，如无任何关于级别的进一步限定，不足以用于预后判断和治疗，也不适合用于病理报告。 [6] , [18]

特殊注意事项：

•细胞角蛋白和神经内分泌标志物在某些肿瘤中可呈阳性，这些肿瘤在形态学上可能类似经典神经内分泌肿瘤，但实际上并非如此。它们的治疗方式不同；因此，在适当的临床背景下正确识别或排除这些肿瘤是必要的。这些肿瘤包括（但不限于）胰腺腺泡细胞癌、Merkel细胞癌、Ewing肉瘤和促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤。应避免使用“伴神经内分泌特征的癌”或“伴神经内分泌特征的腺癌”这类术语，而应尝试按照WHO推荐的肿瘤分类进行明确诊断（胃肠道腺癌常可呈斑片状神经内分泌标志物表达，但这并无生存或管理意义） 。如组织学模棱两可且肿瘤判读存在困难，应在报告中明确说明，指出临床相关性的重要性，并推荐行分子检测（广谱二代测序（NGS）组合）。

2021年WHO肺神经内分泌肿瘤诊断标准

肿瘤类型	诊断标准
典型类癌	肿瘤≥5mm，具有类癌形态学，核分裂象＜2个/2mm²，无坏死
不典型类癌	具有类癌形态学，核分裂象2-10个/2mm²和/或存在坏死（常为点状），或两者兼有
大细胞神经内分泌癌	•具有神经内分泌形态学（器官样巢团、栅栏状、菊形团、小梁状） •核分裂计数高：＞10个核分裂象/2mm²，中位数为70个核分裂象/2mm² •坏死（常为大片状） •具有非小细胞癌的细胞学特征，以及大细胞体积；低核质（N:C）比；空泡状、粗颗粒或细颗粒染色质；和/或常见核仁；部分肿瘤细胞核染色质纤细且缺乏核仁，但因细胞体积大、胞浆丰富，仍符合非小细胞癌 •一种或多种神经内分泌标志物（NSE除外）免疫组化染色阳性
小细胞肺癌	•细胞体积小（通常小于3个静止期小淋巴细胞的直径） •胞浆稀少 •细胞核：染色质细颗粒状，核仁缺如或隐约可见 •核分裂计数高：＞10个核分裂象/2mm²，中位数为80个核分裂象/2mm² •常见坏死（常为大片状）

N:C = 核质比

NSE = 神经元特异性烯醇化酶

经授权改编自：Travis WD, Cree IA, Papotti M, et al. Lung neuroendocrine neoplasms: Introduction. 载于：WHO Classification of Tumours Editorial Board. Thoracic Tumours (Internet). Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2021 (引用日期2023年7月24日). (WHO classification of tumours series, 第5版; 第5卷). 可查阅：https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/35.

2021年WHO胸腺神经内分泌肿瘤分类

具有神经内分泌形态学特征的肿当前分类
低级别	中级别	高级别
典型类癌 •无坏死 •＜2个核分裂象/2mm²（平均：1个核分裂象/2mm²）	不典型类癌 •存在坏死（任何范围）和/或 •2-10个核分裂象/2mm²（平均：6.5个核分裂象/2mm²）	大细胞神经内分泌癌 •非小细胞细胞学特征 •神经内分泌标志物 •＞10个核分裂象/2mm²（平均：45个核分裂象/2mm²） •常见坏死	小细胞癌 •小细胞细胞学特征 •＞10个核分裂象/2mm²（平均：110个核分裂象/2mm²）

经授权改编自：Ströbel P, Marchevsky AM, Marom EM, et al. Thymic neuroendocrine neoplasms: Introduction. 载于：WHO Classification of Tumours Editorial Board. Thoracic Tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2021 (引用日期2023年7月24日). (WHO classification of tumours series, 第5版; 第5卷). 可查阅：https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/35.

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊断
PHEOCHROMOCYTOMA/PARAGANGLIOMA

必要信息：

•肿瘤病灶数目

•肿瘤解剖部位

•肿瘤大小

•肿瘤侵犯范围

•切缘状态

•区域淋巴结状态

▸包括受检淋巴结数目和阳性淋巴结数目

•远处转移（如适用）

•肿瘤增殖率

▸评估增殖活性最高区域（热点）的Ki-67增殖指数和核分裂计数。Ki-67增殖指数可在打印图像上人工计数，或通过经验证的自动图像分析系统进行。

•3项NET免疫组化（IHC）标志物中2项阳性（突触素、嗜铬粒蛋白A和INSM1）

•广谱角蛋白标志物阴性（用于将PCC/PGL与其他NET区分）

•支持细胞的S100和SOX10染色

•用于风险分层的形态学参数

▸高增殖率（核分裂计数和Ki-67增殖指数）、粉刺样坏死、弥漫性生长模式和高细胞密度

可选信息：

•酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶和GATA3的IHC染色

•通过IHC检测琥珀酸脱氢酶复合体铁硫蛋白亚基B（SDHB）表达缺失可指导SDHx基因突变的遗传检测。

•通过IHC检测延胡索酸水化酶（FH）表达缺失伴2-琥珀半胱氨酸（2SC）过表达，可指导FH相关肿瘤的筛查

特殊注意事项：

•所有PCC和PGL均应视为具有潜在恶性，存在终生转移风险；病理诊断中不应使用“良性”和“恶性”这两个形容词。

•已提出多种预测转移风险的系统，包括肾上腺嗜铬细胞瘤评分量表（PASS）、肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤分级系统（GAPP）、改良GAPP以及复合嗜铬细胞瘤/副神经节瘤预后评分（COPPS）。目前尚无任何一种系统被推荐常规使用。

肾上腺皮质癌的诊断
ADRENOCORTICAL CARCINOMA

必要信息：

•肿瘤侧别

•肾上腺重量

•肿瘤大小

•肿瘤侵犯范围

•组织学亚型

•基于核分裂活性最高区域每10mm²核分裂计数的核分裂分级（仅适用于成人肿瘤）：

▸低级别，≤20个核分裂象/10mm²

▸高级别，＞20个核分裂象/10mm²

•热点区域的Ki-67增殖指数，在打印图像上人工评估或通过经验证的自动图像分析系统评估

•淋巴管和/或血管侵犯的存在

•切缘状态

•区域淋巴结状态

▸包括受检淋巴结数目和阳性淋巴结数目

•远处转移（如适用）

•病理分期

可选信息：

•免疫组化（IHC）和特殊染色：

▸SF1（确认肾上腺皮质来源最可靠的标志物）

▸Melan-A、钙视网膜蛋白、突触素和α-inhibin（特异性较低的生物标志物）

▸PHH3有助于突出显示核分裂象

▸网织纤维特殊染色显示癌组织中巢状结构的缺失

▸p53和β-catenin可能有助于识别侵袭性肿瘤

特殊注意事项：

•ACC的病理诊断，需要形态学和/或IHC证据来证实其向肾上腺皮质分化（SF1是确认该来源最特异的标志物），并需要依据数种多参数评分系统之一来判定其恶性。评分系统中评估的组织学特征包括浸润性生长（如血管侵犯、包膜侵犯、局部大体侵犯）、Ki-67增殖指数、核分裂计数、非典型核分裂、肿瘤坏死以及细胞学和结构特征的综合。

▸多参数评分系统包括Weiss系统、改良Weiss系统、网织纤维算法、Helsinki评分和用于成人肾上腺皮质肿瘤的Lin-Weiss-Bisceglia系统，以及用于儿童肾上腺皮质肿瘤的Wieneke标准。符合其中一种适用的多参数评分系统标准，可支持ACC的诊断。

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a 临床特征、功能影像学特征和分子特征也应一并考虑。                     

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