全身抗肿瘤治疗原则（NE-G）

胃肠道神经内分泌肿瘤（高分化1/2级）

•局部区域晚期病变和/或远处转移（ NE-G-1 ）

肺/胸腺神经内分泌肿瘤

•远处转移（有临床意义的肿瘤负荷且低级别（典型类癌），或有疾病进展证据，或中级别（不典型类癌），或有症状）（ NE-G-2 ）

胰腺神经内分泌肿瘤（高分化1/2级）

•局部区域晚期病变和/或远处转移（ NE-G-3 ）

高分化3级神经内分泌肿瘤

•生物学行为良好：局部晚期/转移性疾病（不可切除，伴有临床意义的肿瘤负荷或疾病进展证据）（ NE-G-4 ）

•生物学行为不良：局部区域疾病（可切除）和局部晚期/转移性疾病（ NE-G-5 ）

肺外低分化：神经内分泌癌/大细胞或小细胞癌/混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤

•可切除疾病、局部区域不可切除疾病和转移性疾病（ NE-G-6 ）

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

•局部不可切除/远处转移（ NE-G-7 ）

肾上腺皮质癌

•局部区域不可切除/转移性（ NE-G-8 ）

胃肠道局部区域晚期和/或远处转移性神经内分泌肿瘤（高分化1/2级）

•并非所有局部区域晚期和/或远处转移性疾病患者都适合接受全身治疗。考虑进行多学科讨论以确定最佳治疗选择，包括：观察（对于疾病稳定且肿瘤负荷轻微的患者）、局部区域治疗、减瘤手术或全身治疗，这些均可能是合适的选择。

•目前尚无数据支持局部治疗与全身治疗之间的特定顺序，也无数据指导以下全身治疗选择的排序。

•目前尚无已知的全身治疗在NET辅助治疗中的作用。

•剂量和方案应根据具体情况进行适当调整。

•关于胃肠道肿瘤的激素相关症状管理，参见 NET-9 。关于类癌综合征的管理，参见 NET-14 。

胃肠道神经内分泌肿瘤（高分化1/2级） [a] （按类别字母顺序排列，顺序不代表优先选择）
	首选	特定情况适用
局部区域晚期病变和/或远处转移	•卡博替尼（如既往接受过依维莫司或177Lu-Dotatate治疗，则为1类推荐） •依维莫司（对于无功能性肿瘤为1类推荐） , [c] •177Lu-Dotatate PRRT [d] （如SSTR阳性且在醋酸奥曲肽LAR/兰瑞肽治疗中出现进展）（对于进展性中肠肿瘤为1类推荐）（ NE-J-1 ） •一线177Lu-Dotatate PRRT（如SSTR阳性、Ki-67≥10%且为有临床意义的肿瘤负荷） •醋酸奥曲肽LAR [e] , [f] , [g] , [h]或兰瑞肽 [e] , [f] , [g] , [h]	•如标准剂量SSA治疗后出现进展，使用超出说明书剂量的醋酸奥曲肽LAR 或兰瑞肽 （如SSTR阳性） •对于局部晚期不可切除疾病（不包括小肠系膜），考虑放疗（RT）±同步氟嘧啶类药物化疗（ NE-I ） •如无其他可行选择，考虑细胞毒性化疗： ▸以下列出的抗癌药物可用于疾病进展的患者（详见讨论部分） ◊卡培他滨 [j] ◊氟尿嘧啶 [j] ◊基于奥沙利铂的方案（例如，CAPEOX（卡培他滨 [j] /奥沙利铂）或FOLFOX（亚叶酸/氟尿嘧啶 [j] /奥沙利铂）） ◊替莫唑胺

肺和胸腺远处转移性神经内分泌肿瘤

•并非所有远处转移性疾病患者都适合接受全身治疗。考虑进行多学科讨论以确定最佳治疗选择，包括：观察（对于疾病稳定且肿瘤负荷轻微的患者）、局部区域治疗、减瘤手术或全身治疗，这些均可能是合适的选择。

•目前尚无数据支持局部治疗与全身治疗之间的特定顺序，也无数据指导以下全身治疗选择的排序。

•目前尚无已知的全身治疗在NET辅助治疗中的作用。

•剂量和方案应根据具体情况进行适当调整。

•关于类癌综合征的管理，见 NET-14 。

肺/胸腺神经内分泌肿瘤 [a]
	首选	其他推荐	特定情况适用
远处转移（有临床意义的肿瘤负荷且低级别（典型类癌），或有疾病进展证据，或中级别（不典型类癌），或有症状）	•卡博替尼（如既往接受过依维莫司治疗，则为1类推荐） •依维莫司 , [c]（对于无功能性肺NET为1类推荐） •醋酸奥曲肽LAR [f] , [h]或兰瑞肽 [f] , [h] （如SSTR阳性和/或存在激素相关症状）	•卡铂/依托泊苷 [k] •卡培他滨 [j] /替莫唑胺 [k] •顺铂/依托泊苷 [k] •基于奥沙利铂的方案（例如，CAPEOX或FOLFOX [j] ） •替莫唑胺 [k]	•177Lu-Dotatate PRRT（如SSTR阳性且在醋酸奥曲肽LAR或兰瑞肽治疗中出现进展）（ NE-J-1 ）

局部区域晚期和/或远处转移性胰腺神经内分泌肿瘤（高分化1/2级）

•并非所有局部区域晚期和/或远处转移性疾病患者都适合接受全身治疗。考虑进行多学科讨论以确定最佳治疗选择，包括：观察（对于疾病稳定且肿瘤负荷轻微的患者）、局部区域治疗、减瘤手术或全身治疗。

•目前尚无数据支持局部治疗与全身治疗之间的特定顺序，也无数据指导以下全身治疗选择的排序。

•目前尚无已知的全身治疗在胰腺NET（PanNET）辅助治疗中的作用。

•剂量和方案应根据具体情况进行适当调整。

•关于激素相关症状和并发症的管理，见 PANNET-1 、 PANNET-2 、 PANNET-3 、 PANNET-4 、 PANNET-5 、 PANNET-6 、 PANNET-7 、 PANNET-8 、 PANNET-9 、 PANNET-10 。

胰腺神经内分泌肿瘤（高分化1/2级） [a]
	首选	其他推荐	特定情况适用
局部区域晚期病变和/或远处转移	•卡博替尼（如既往接受过依维莫司、177Lu-Dotatate或舒尼替尼治疗，则为1类推荐） •依维莫司（对于进展性疾病为1类推荐）10mg，口服，每日一次 •舒尼替尼（对于进展性疾病为1类推荐）37.5m，口服，每日一次 •卡培他滨 [j] /替莫唑胺（当需要肿瘤退缩以缓解症状或进行减瘤时优先选择） •醋酸奥曲肽LAR [f] , [g] , [h] , [l] 或兰瑞肽 [f] , [g] , [h] , [l]  （如SSTR阳性） •一线177Lu-Dotatate PRRT（如SSTR阳性、Ki-67≥10%且为有临床意义的肿瘤负荷） •177Lu-Dotatate PRRT [d] （如SSTR阳性且在醋酸奥曲肽LAR或兰瑞肽治疗中出现进展）（ NE-J-1 ）	•在巨块型、有症状和/或进展性疾病患者中可考虑的细胞毒性化疗选择包括： ◊CAPEOX [j] , [23] ◊FOLFOX [j] , [24]	•如标准剂量SSA治疗后出现进展，使用超出说明书剂量的醋酸奥曲肽LAR , [l] 或兰瑞肽 , [l] （如SSTR阳性） •醋酸奥曲肽LAR [f] , [h] 或兰瑞肽 [f] , [h] （如SSTR阴性） •对于胚系VHL基因变异且PanNET进展的患者，可考虑使用贝组替凡 [m] , [n] •对于局部晚期不可切除疾病（不包括小肠系膜），考虑放疗（RT）± 同步氟嘧啶类药物化疗（ NE-I ）

高分化3级神经内分泌肿瘤

高分化3级神经内分泌肿瘤
生物学行为良好（例如，相对较低的Ki-67（＜55%） [o] 、生长缓慢、基于SSTR的PET显像阳性）
	首选	其他推荐	特定情况适用
局部晚期/转移性疾病（不可切除，伴有临床意义的肿瘤负荷或疾病进展证据）	•临床试验 •卡博替尼 •卡培他滨 [j] /替莫唑胺 [p] •177Lu-Dotatate PRRT（如SSTR阳性）（ NE-J-1 ） •替莫唑胺 [p]	•CAPEOX [j] •依维莫司 •FOLFOX [j] •醋酸奥曲肽LAR [f] , [h] 或兰瑞肽 [f] , [h] （如SSTR阳性和/或存在激素相关症状）	•卡铂/依托泊苷 •顺铂/依托泊苷 •超出说明书剂量的醋酸奥曲肽LAR 或兰瑞肽 （如SSTR阳性和/或存在激素相关症状）（2B类推荐） •帕博利珠单抗 [q] , [r] （如为高度微卫星不稳定性（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷高（TMB-H）（≥10mut/Mb）） •舒尼替尼（仅限胰腺） •对于局部晚期不可切除疾病，考虑放疗（RT）（ NE-I ）±同步氟嘧啶类药物化疗

高分化3级神经内分泌肿瘤

高分化3级神经内分泌肿瘤
生物学行为不良（例如，相对较高的Ki-67（≥55%） [o] 、生长较快、基于SSTR的PET显像阴性）
	首选	其他推荐	特定情况适用
局部区域疾病（可切除）	•临床试验 •根据具体情况行新辅助化疗（例如，Ki-67≥55%） ▸卡铂/依托泊苷 ▸顺铂/依托泊苷	•根据具体情况行新辅助化疗（例如，Ki-67≥55%） ▸卡培他滨 [j] /替莫唑胺 [p] ▸基于奥沙利铂的方案（CAPEOX、FOLFOX） [j] ▸替莫唑胺 [p] , [29]	•无
局部晚期/转移性疾病	•临床试验 •卡铂/依托泊苷 •顺铂/依托泊苷 •基于奥沙利铂的方案（例如，CAPEOX [j] 、FOLFIRINOX（亚叶酸/氟尿嘧啶 [j] /伊立替康 /奥沙利铂）或 FOLFOX [j] ）	•卡培他滨 [j] /替莫唑胺 [p] , [29] •基于伊立替康的方案（例如，顺铂/伊立替康 、FOLFIRI（亚叶酸/氟尿嘧啶 [j] /伊立替康 ）） •替莫唑胺 [p] •伊匹木单抗+纳武利尤单抗 [t]（2B类推荐）	•帕博利珠单抗 [q] , [r] （如为高度微卫星不稳定性（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷高（TMB-H）（≥10mut/Mb）） •对于局部晚期不可切除疾病，考虑放疗（RT）（ NE-I ）±同步氟嘧啶类药物化疗

肺外低分化：神经内分泌癌/大细胞或小细胞癌/混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤

肺外低分化：神经内分泌癌/大细胞或小细胞癌/混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤
	首选	其他推荐	特定情况适用
可切除疾病	•卡铂/依托泊苷 •顺铂/依托泊苷	•卡培他滨 [j] /替莫唑胺 •FOLFIRI [j] , •FOLFOX [j] •替莫唑胺	•无
局部区域不可切除疾病：放化疗（同步/序贯）	•卡铂/依托泊苷 •顺铂/依托泊苷	•无	•卡培他滨 [j] （当依托泊苷/铂类不可行时）
局部区域不可切除/转移性疾病：全身治疗	化疗： •卡铂/依托泊苷 •顺铂/依托泊苷 •顺铂/伊立替康	化疗： •卡培他滨 [j] /替莫唑胺 •卡铂/伊立替康 •FOLFIRI [j] , •FOLFIRINOX [j] •FOLFOX [j] •替莫唑胺 免疫治疗： •伊匹木单抗+纳武利尤单抗 [t]（仅用于出现进展的转移性疾病（2B类推荐））	免疫治疗： •帕博利珠单抗 [q] , [r] （如为高度微卫星不稳定性（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷高（TMB-H）（≥10mut/Mb）） 靶向治疗： •达拉非尼/曲美替尼（如BRAF V600E突变阳性） [v] •恩曲替尼（如NTRK基因融合阳性） [w] •拉罗替尼（如NTRK基因融合阳性） [w] •瑞普替尼（如NTRK基因融合阳性） [w] •塞普替尼（如RET基因融合阳性） [y]

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤
	首选	其他推荐	特定情况适用
局部不可切除/远处转移	•临床试验	•贝组替凡 •卡博替尼 •舒尼替尼37.5mg，每日一次 •全身化疗（CVD（环磷酰胺/长春新碱/达卡巴嗪）或替莫唑胺） •177Lu-Dotatate PRRT（如SSTR阳性）（ NE-J-1 ） •生长抑素类似物（SSA）（醋酸奥曲肽LAR或兰瑞肽） [h] , [bb] , [cc] （如SSTR阳性） [z]	•塞普替尼（如RET基因融合阳性） [y]

（按类别字母顺序排列，顺序不代表优先选择）

局部区域不可切除/转移性肾上腺皮质癌 [dd]

局部区域不可切除/转移性肾上腺皮质癌
首选	其他推荐	特定情况适用
•卡铂/依托泊苷±多柔比星±米托坦 [ee] , [ff] •顺铂/依托泊苷 ±多柔比星±米托坦 [ee] , [ff]	•卡博替尼 •米托坦单药治疗 [ee] , [ff] •米托坦 [ee] , [ff] +帕博利珠单抗 [r] •帕博利珠单抗 [r]	•伊匹木单抗 +纳武利尤单抗 [t] •奥西卓司他（用于控制症状） [gg]

（按类别字母顺序排列，顺序不代表优先选择）
a 如出现有临床意义的疾病进展，对于无功能性肿瘤，应停用醋酸奥曲肽LAR或兰瑞肽；对于功能性肿瘤患者，则可继续使用；这些方案可与后续任何选项联合使用。关于醋酸奥曲肽LAR或兰瑞肽与177Lu-Dotatate联合使用的详细信息，见 NE-J-1 。
b 依维莫司在治疗类癌综合征患者中的有效性尚未确定。
c 在无功能性肿瘤中完成的III期研究。
d 随机对照数据提示，与小分子药物相比，PRRT在无进展生存期（PFS）和缓解率方面具有更优的结局。但对总生存期的显著影响尚缺乏。
e 醋酸奥曲肽LAR或兰瑞肽治疗可能对SSTR阳性肿瘤患者获益最大。
f 为控制症状和/或肿瘤，可采用醋酸奥曲肽LAR 20-30mg肌内注射或兰瑞肽120mg皮下注射，每4周一次。较高剂量已被证实是安全的。对于突破性症状，可考虑奥曲肽100-250mcg皮下注射，每日三次。
g PROMID试验显示，醋酸奥曲肽LAR对晚期中肠NET具有抗增殖作用 [5] 。CLARINET试验显示，兰瑞肽对晚期、高分化转移性1级和2级GEP NET具有抗增殖作用 [6] 。
h 如出现注射部位相关并发症，考虑更换为另一种生长抑素类似物（SSA）。
i 在标准剂量SSA治疗出现临床、症状或影像学进展后，为控制症状和/或肿瘤，在特定病例中，超出说明书剂量使用醋酸奥曲肽LAR（最多60mg每月一次）或兰瑞肽（最多120mg每14天一次）可能有效。
j 关于DPYD检测的信息，参见<NCCN结肠癌指南>。
k 对于Ki-67增殖指数和核分裂指数处于定义范围较高水平的中级别/不典型肿瘤，可考虑卡铂/依托泊苷、卡培他滨/替莫唑胺、顺铂/依托泊苷，以及替莫唑胺。
l 对于胰岛素瘤患者，仅当基于SSTR的影像学检查为阳性时，方可使用醋酸奥曲肽LAR或兰瑞肽。如使用，应在胰岛素瘤患者中谨慎使用，因其可能一过性加重低血糖（详见讨论部分）。
m 关于贝组替凡（belzutifan）用于较大肿瘤、局部晚期不可切除肿瘤和远处病变的数据极为有限。临床试验正在进行中。
n 该研究排除了既往接受过全身抗癌治疗（包括抗血管内皮生长因子治疗）的患者、需立即手术干预以治疗肿瘤的患者，或筛查影像学检查显示有转移性疾病证据的患者。
o 关于适当界值的数据存在局限性，且特定肿瘤内以及连续活检中随时间推移的Ki-67存在变异/异质性。临床病程可能呈异质性，治疗决策需同时考虑病理和临床特征。
p 与胃肠道NET相比，卡培他滨/替莫唑胺和替莫唑胺可能对起源于胰腺的肿瘤具有更高的活性。
q 帕博利珠单抗可考虑用于MSI-H、dMMR或晚期TMB-H肿瘤（通过FDA批准的检测方法确定）患者，这些患者在接受既往治疗后出现进展且无满意的替代治疗选择。
r 帕博利珠单抗与透明质酸酶（berahyaluronidase alfa-pmph）皮下注射液可替代静脉用帕博利珠单抗。与静脉用帕博利珠单抗相比，帕博利珠单抗与透明质酸酶（berahyaluronidase alfa-pmph）联用时的剂量和给药说明有所不同。
s 关于UGT1A1检测的信息，见<NCCN结肠癌指南>。
t 纳武利尤单抗与透明质酸酶（hyaluronidase-nvhy）联合制剂尚未获批与静脉用伊匹木单抗同时使用；然而，对于纳武利尤单抗单药治疗，纳武利尤单抗与透明质酸酶（hyaluronidase-nvhy）皮下注射液可替代静脉用纳武利尤单抗。与静脉用纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗与透明质酸酶（hyaluronidase-nvhy）联用时的剂量和给药说明有所不同。
u 目前尚无比较性数据来界定一线全身治疗后的最佳治疗方案。
v 达拉非尼+曲美替尼可考虑用于BRAF V600E突变阳性肿瘤患者，该类患者在接受既往治疗后出现进展且无满意的替代治疗选择。
w 恩曲替尼、拉罗替尼和瑞普替尼可考虑用于NTRK基因融合阳性肿瘤患者，该类患者无已知的获得性耐药突变，且肿瘤已转移或手术切除可能导致严重并发症，并且无满意的替代治疗或既往治疗后出现进展。
x 瑞普替尼也可考虑用于NTRK基因融合阳性、且在既往NTRK靶向治疗中出现进展的肿瘤患者。
y 塞普替尼可考虑用于RET基因融合阳性肿瘤患者，该类患者在接受既往全身治疗期间或之后出现进展，或无满意的替代治疗选择。
z SSTR-PET示踪剂（例如，68Ga-DOTATATE、64Cu-DOTATATE和68Ga-DOTATOC）。
aa 在此情况下使用177Lu-Dotatate PRRT的数据有限。
bb 根据其他类型功能性NET的既定治疗进行外推，可考虑使用SSA（醋酸奥曲肽LAR 20-30mg肌内注射或兰瑞肽120mg皮下注射，每4周一次）以控制激素过量及相关症状。对于突破性症状，也可考虑奥曲肽100-250mcg皮下注射，每日三次。
cc 关于SSA抗增殖作用的数据有限，临床试验正在进行中。
dd 关于III期FIRM-ACT试验的更多信息，详见讨论部分。
ee 监测米托坦血药浓度。一些机构推荐如可耐受，目标浓度为14-20mcg/mL。开始服用米托坦后可能需要数月才能达到稳态水平。使用米托坦通常需要终身补充氢化可的松±氟氢可的松。
ff  米托坦（Mitotane）控制激素症状的获益可能大于控制肿瘤。
gg 研究已证实，该药在肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌及异位ACTH综合征等皮质醇过量状态中具有疗效。                     

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