《Nature Reviews Clinical Oncology》非小细胞肺癌围手术期化学免疫治疗的生物标志物引导适应性策略优化

可切除非小细胞肺癌的围手术期治疗近年来经历了重大变革，新辅助化学免疫治疗已成为标准方案，但现有策略多基于统一化治疗模式，未能充分考虑肿瘤生物学异质性。如何在术后精准识别需要强化或降级治疗的患者群体，以及如何动态调整治疗策略以避免不必要的毒性，已成为该领域面临的核心挑战。

6月30日，马德里Mariano Provencio通讯在Nature Reviews Clinical Oncology发表论文Improving neoadjuvant and perioperative therapy in non-small-cell lung cancer。
该研究系统阐述了病理完全缓解作为围手术期化学免疫治疗获益可靠替代终点的生物学与临床意义。病理完全缓解定义为手术切除标本中残留存活肿瘤比例为0%，在免疫检查点抑制剂时代前极为罕见，发生率不足5%。随着抗PD-(L)1抗体联合铂类双药化疗的应用，病理完全缓解率已提升至17.2%至40.7%不等。CheckMate 816试验的5年随访数据显示，达到病理完全缓解的患者总生存率超过95%，且未见肺癌相关死亡事件，提示该终点能够反映有效的肿瘤清除状态及持续的免疫控制。病理缓解程度与无事件生存期之间存在稳健的梯度相关性，残留存活肿瘤比例越高，复发风险越大，这一连续变量模式优于传统的二分法分类。
在基线生物标志物层面，PD-L1肿瘤比例评分与病理完全缓解概率呈线性关联，PD-L1高表达患者的病理完全缓解率接近40%，而PD-L1阴性患者仅为5%至15%。然而，PD-L1存在显著的空间与时间异质性，单独应用不足以指导治疗升降级决策。肿瘤突变负荷在非小细胞肺癌新辅助治疗中未能一致预测病理完全缓解，其临床转化价值有限。基因组层面，EGFR与ALK变异的检测已成为强制性步骤，但携带可靶向基因组改变的患者对化学免疫治疗的反应存在差异，部分亚群如KRAS或BRAF突变者仍可能获益，而RET或ROS1融合肿瘤则多表现耐药。KEAP1、STK11及SMARCA4等基因改变与原发性耐药相关，提示多基因共变异 landscape 较单一突变更能准确界定免疫治疗抵抗的生物学基础。
动态生物标志物方面，循环肿瘤DNA清除与新辅助治疗期间的早期应答相关，并能预测病理缓解，但其与病理完全缓解并非完全吻合，单独应用的判别增益有限。在AEGEAN试验的探索性分析中，基于基线至术前影像变化的影像组学特征预测病理完全缓解的曲线下面积达0.78，优于临床模型。代谢影像中最大标准化摄取值下降约70%对病理完全缓解具有预测价值，功能成像所捕获的代谢改变可先于解剖学退缩出现。整合影像组学与循环肿瘤DNA的多模态策略有望改善无事件生存期的预测效能。
对于未达病理完全缓解的患者，该文探讨了多种强化治疗策略。抗体药物偶联物尤其是靶向TROP2的药物与抗PD-(L)1抗体联合具有协同潜力，datopotamab deruxtecan联合化学免疫治疗已显示出35.2%的病理完全缓解率，且活性似乎不依赖PD-L1状态。双特异性抗体同时阻断VEGF与PD-1通路在可切除非小细胞肺癌中展现出较高病理完全缓解率，尤其在鳞癌亚群中更为显著。新型免疫检查点抑制剂如抗CTLA4、LAG3等靶点的探索尚处于早期阶段，生物标志物富集的试验设计对于明确其最佳临床定位至关重要。术后mRNA疫苗策略针对肿瘤特异性新抗原，旨在增强抗肿瘤免疫，目前正在无病理完全缓解的患者中进行前瞻性评估。
在局部治疗策略适应性调整方面，该文提出需重新审视手术在不同应答类别中的统一获益假设。病理完全缓解患者是否均需接受标准手术切除，以及综合生物标志物提示微转移控制概率极低时手术的价值，均为尚未解决的关键问题。动态生物标志物如影像组学、代谢影像及循环肿瘤DNA可能有助于识别适合亚肺叶切除或替代局部治疗策略的精选患者。
总体而言，该文倡导从统一化治疗向生物学引导的应答适应性围手术期模式转变，以病理完全缓解为核心锚点，整合基线风险分层与动态监测，实现治疗强度的个体化调整，从而在最大化获益的同时最小化不必要毒性。