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编译：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 刘思旸
自2018年 CTONG1104/ADJUVANT研究揭示辅助第一代TKI成为有淋巴结转移的EGFR突变型肺腺癌优选治疗策略以来，围术期靶向治疗研究层出不穷。本篇文章回顾当前的进展，总结关键挑战，归纳潜在转化研究机会。基于围术期诊疗为临床医师及转化医学研究人员提供一个全面追踪疾病进程平台，研究者可综合运用基因组及免疫微环境分析追踪疾病全程及耐药机制，利用多学科合作和适应性临床试验设计将转化研究整合至个性化围术期TKI诊疗模式之中。
发表与在研研究
亟待解决问题 I．辅助化疗是否必须 ADJUVANT、EVAN 和 EVIDENCE 均为辅助EGFR-TKI 和含铂双药化疗之间头对头比较。与ADAURA和ALCHEMIST不同，受试者术后即接受辅助TKI或化疗，因此尽管不是非劣效性设计，辅助EGFR-TKI凭借DFS的显著优势和安全性依然可以作为辅助治疗优选策略。在 ADAURA中，随机化之前是否进行辅助化疗由临床医师决定。共有 60% (410/682) 接受了辅助化疗，其中II/IIIA期和IB期患者分别占75%和25% 。无论接受辅助化疗与否辅助靶向奥希替尼均获得显著DFS优势。此外，真实世界ICAN 试验表明，辅助化疗并未显着影响EGFR突变NSCLC术后生存。因此辅助化疗可能在EGFR突变型NSCLC中并非必须。
II．最佳治疗时机及时长
在无显著毒副作用情况下，辅助化疗是否应该给予固定数量周期尚未达成共识。对围术期靶向治疗，患者最佳手术时机以及是否应该接受固定时长治疗仍有待商榷。鉴于II 期和 III 期 NSCLC 的中位 DFS 为 9.0 至 21.0 个月，CTONG1104 试验中吉非替尼辅助治疗的持续时间设定为 24 个月，EVAN/IMPACT/EVIDENCE研究均采用类似设计。然而辅助TKI停止后生存曲线出现下降。其中潜在解释可能是 TKI 抑制了微小残留病灶 (MRD) 的生长，但并未完全消除。残存微小病灶在停止治疗后继续生长。在ADAURA 中三年 EGFR-TKI 辅助治疗带来更高生存获益，我们仍需更长随访时间，密切关注希替尼停药后疾病复发情况。今后研究关键可能聚焦在通过MRD状态是评估在MRD阳性患者中应用辅助TKI直到MRD 转阴。
III.辅助靶向耐药机制
CTONG1104/ADJUVANT临床试验出现历疾病进展ITT人群中，辅助靶向组68.4% (52/76) 和 辅助化疗组73.6% (50/68) 接受后续治疗。其中辅助靶向组46.4% (13/28)和辅助化疗组22.9% (8/35)接受TKI治疗。为精准制定辅助治疗复发后诊疗方案，辅助靶向治疗失败模式的时空分析表明，与辅助化疗相比辅助靶向治疗显著减少颅外转移。然而尽管辅助靶向治疗将中枢神经系统（CNS）转移高峰推迟至术后24 至 36 个月，相比辅助化疗而言，辅助靶向治疗组出现CNS转移事件更多。据此延长辅助 TKI 的治疗时间可能延缓CNS转移的一个潜在解决方案。
辅助奥希替尼基于其卓越的血脑屏障渗透特性和抗肿瘤活性将CNS复发风险降低82%。研究者仍需更长时间随访与监测来确定辅助第三代TKI复发模式。辅助TKI疾病进展分子机制对于了解围手术期 TKI 治疗生物学行为和制定后续治疗策略具有重要作用。晚期NSCLC已确定EGFR-TKI耐药机制包括EGFR T790M（50%）、ERRB2扩增（15%）和MET扩增（5%）等。然而针对早期NSCLC辅助TKI耐药机制仍缺乏基因组学数据。需要密切随访及时获取复发时点组织及血液。
IV．辅助一代 EGFR-TKI 角色
基于ADAURA研究显著生存获益，三代EGFR-TKI奥希替尼已获批EGFR突变型肺腺癌术后辅助治疗。IMPACT 临床试验DFS / OS双阴性结果亦促使辅助一代 EGFR-TKI 作用陷入深入思考。辅助一代TKI治疗优势在用药期间持续存在，治疗停止后减弱。因此，延长一代 TKI 辅助用药时间及一代辅助 TKI 复发后序贯奥希替尼治疗模式可能是一优选策略。
V．合理研究终点 DFS/OS
OS 获益与否始终是评价新型诊疗模式可否改变临床实践的金标准。在新辅助临床试验中完全病理缓解率 (pCR) 与 OS 显著相关 。因此pCR可能成为新辅助临床试验合理研究终点。辅助治疗临床试验钟OS随访时间较长且后续治疗方案会对其产生影响。IMPACT 研究中83% 辅助化疗组受试者在疾病复发后交叉至TKI 治疗组影响最终 OS结果。尽管IMPACT及CTONG1104研究 OS 呈现阴性结果， IMPACT 试验5y-OS 78.0% 和 CTONG1104 试验5y-OS 53.2% 与辅助化疗相比优势依然显著。最后细致的亚组分析显示在辅助一代EGFR-TKI吉非替尼复发后序贯 TKI 治疗患者获得最佳 OS，从这一点看辅助靶向治疗确实延长OS。
然而对于早期NSCLC而言OS作为主要研究终点往往需要将近10年随访时间，在此期间NSCLC诊疗可能会发生巨大变化。OS作为主要研究终点可能并不完美适用于早期NSCLC临床试验。因此如何开放替代终点值得深入思考，鉴于DFS不会被后续治疗或交叉治疗影响，也许是一个可选指标。
未来趋势
围术期 TKI 诊疗基因组变化
精准治疗的前提是精准分型，准确识别驱动基因是靶向治疗的关键。NGS技术广泛应用为我们提供全面认识癌症基因组机会NSCLC是一种高度分子异质性疾病，与EGFR 突变共存的其他基因改变可能与肿瘤进展及TKI疗效相关。
在CTONG1104/ADJUVANT研究手术标本基因组学分析中，EGFR突变背景下，TP53、NKX2-1、CDK4、MYC 和 RB1 被确定为五种预测性辅助TKI/化疗生物标志物，并整合构建MINERVA评分以指导辅助治疗，特别指出的是，EGF突变合并RB1功能缺失型肺腺癌将得益于辅助化疗。进一步的TCR测序从免疫微环境角度揭示，TCRVβ-Jβ重排与辅助TKI治疗的DFS及OS相关，为辅助TKI生物分子标志物研究提供崭新视角。
围术期TKI治疗平台为研究者解析TKI治疗期间发生的时空基因组及微环境变化提供了难得的机会。通过连续收集肿瘤组织及血液标本，例如，基线、术前、术后、辅助TKI治疗复发时点标本，综合运用NGS、单细胞RNA测序、质谱流式等前沿检测技术可加深对围术期靶向治疗生物学行为的认识。
MRD持续监测
MRD是指根治性治疗后残留的微小疾病状态且无法通过影像学或常规血液检查检测。通过深入测序进行ctDNA检测可作为呈现MRD状态的有效手段，并可有效避免肿瘤组织异质性影响。最近研究表明连续追踪ctDNA状态有助于为术后复发。在 II-III 期NSCLC中，术后ctDNA阳性组受益于辅助化疗，而ctDNA阴性组无论是否进行化疗，复发风险均较低。在局部晚期NSCLC患者中根治性放化疗后MRD阳性的患者接受巩固ICI的结果明显优于未接受巩固ICI的患者。因此，跟踪MRD状态可以为临床医生提供疾病监测及指导治疗的潜在手段。然而，在充分确立 MRD指导地位之前，仍需回答以下问题：
1) 驱动基因阳性和驱动基因阴性NSCLC之间的MRD定义有无不同？
2) 捕获MRD的最佳方法是什么？NGS/WGS/WES？此外，ctDNA甲基化谱可能是一个潜在的工具，目前前瞻性临床试验MEDAL研究正基于甲基化动态分析探索ctDNA甲基化与术后NSCLC复发之间的相关性。
3) NSCLC术后MRD阳性和阴性如何个体化处理？对于MRD阳性患者，可给予辅助治疗直至MRD状态变为阴性。对于MRD阴性患者，随访可能是最佳选择。而最初在术后确认MRD为阴性，然后在随访中转为阳性的患者是否是辅助治疗潜在时机？因此我们鼓励将 MRD 检测整合到前瞻性研究设计中，正在进行的前瞻性 III 期临床试验 MERMAID旨在探索根据 MRD状态指导辅助治疗的潜在应用（NCT04385368）。
通过适应性临床试验平台设计探索个性化围术期诊疗
目前在研围手术期靶向治疗临床试验正如火如荼开展，临床数据及相关转化医学研究将在不久未来公开。如何将有价值的发现应用于个体化围手术治疗值得深入思考。适应性平台临床试验设计具有灵活性有助于整合多种生物标志物及治疗手段。乳腺癌中的新辅助免疫临床试验I-SPY NCT01042379就是适应性设计典型代表。我们也同样期待这种适应性临床试验设计应用于非小细胞肺癌。新辅助治疗使研究者能够根据术后病理状态在较短时期内获得肿瘤学疗效。基于TME肿瘤微环境）及基因组学动态变化、结合MRD监测研究者可针对受试者个体调整治疗时机与时长（图 1），有望加速围手术期转化医学研究及药物审批。
总结
随着基因学研究进展和创新药物研发，靶向治疗和免疫治疗丰富了早期NSCLC治疗策略。精准预测性生物标志物、MRD持续检测、耐药机制深入探索结合多学科合作将有助实现早期非小细胞肺癌个体化围术期靶向治疗。
参考文献：
Liu, S. Y., Liu, S. M., Zhong, W. Z., & Wu, Y. L. (2022). Targeted Therapy in Early Stage Non-small Cell Lung Cancer. Current treatment options in oncology, 10.1007/s11864-022-00994-w. Advance online publication | 
