伯瑞替尼（Vebreltinib，万比锐）

伯瑞替尼（Vebreltinib，万比锐）是一种具有血脑屏障通透性的高选择性ATP竞争性c-Met抑制剂。

【商品名】：万比锐®
【通用名】：伯瑞替尼肠溶胶囊
【英文名称】：Vebreltinib

药理学：
Ib 类 MET 抑制剂（MET基因）
属于Ⅰ类MET-TKI，通常是 c-Met 激酶的特异性抑制剂，能够以U 型结合模式占据ATP 位点，稳定 c-Met 激酶的自抑制构象。
单独作用于c-Met 激酶以抑制其磷酸化，从而抑制其活性及其下游信号通路。
肠溶胶囊和BID 给药：保证血药浓度稳定
二氟取代、环丙基：亲脂性更强、血脑屏障的渗透力更强。利于吸收，减少消化道不良反应
环丙基：增加了代谢稳定性，稳态血药浓度波动小，有利于持续稳定地抑制靶点

适应症
非小细胞肺癌
本品用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
本适应症是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益。
脑胶质瘤
既往治疗失败的具有 PTPRZ1-MET 融合基因的 IDH 突变型星形 细胞瘤（WHO 4 级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。

用法用量：
非小细胞肺癌：建议起始剂量为200mg/次，每日两次口服（早晚各一次），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
脑胶质瘤：建议起始剂量为300mg/次，每日两次口服（早晚各一次），只要观察到临床获益，治疗应该持续进行，直至患者不能耐受。

临床资料：
基线存在脑转移、肝转移患者疗效显著，ORR 分别为 100%、66.7%；
无论是否伴随 MET 基因扩增，均有良好的获益，伴随MET 基因扩增的ORR 高达 100%；
针对高龄患者 ORR 达 85.7%，mDoR 和mPFS 均已超过 18 个月

图1. MET-TKI资料

伯瑞替尼肠溶胶囊的安全性

• 未发生剂量减量和永久停药
• ≥3级TRAE发生率为30.8%
• 总体而言，在RP2D剂量下安全性良好，风险可控
  

【剂型规格】：胶囊剂 （1）25mg ；（2）100mg（目前仅提供100mg剂型）。

本项开放性、多中心的Ⅰ期临床研究(NCT02896231)是伯瑞替尼在人体的首次试验，共纳入37例经治但未接受过c-MET抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期NSCLC患者。研究分为剂量递增（19例）和剂量扩展（18例）两个阶段进行。主要研究终点为伯瑞替尼的安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学（PK）特征以及基于RECIST v1.1的抗肿瘤活性。

研究对于c-MET异常定义为至少符合以下其中一项：

• FISH检出c-MET拷贝数（GCN）≥5 或c-MET/centromere≥2.2；
• NGS检出c-MET拷贝数≥2.25或检出14号外显子（Ex14）跳跃突变；
• 超过50%肿瘤细胞的IHC检出c-MET(3+) 过表达。
  

研究结果显示，在37例患者中，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳跃突变，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有可评估疗效的患者中（N=36），伯瑞替尼的客观缓解率（ORR）为30.5%(11/36) ，疾病控制率（DCR）为94.4% (34/36)。

亚组分析中，在携带c-MET过表达、扩增或Ex14跳跃突变的患者中，ORR分别为30.6%, 41.2%和66.7%；在携带c-MET过表达且伴随基因扩增的患者(N=6)中的ORR为50%；在携带c-MET基因Ex14跳跃突变且伴随基因扩增的患者(N=4)中，ORR达100%。


伯瑞替尼在NSCLC的MET ex14跳突的II期注册临床研究，中位起效时间是1个月；蜘蛛图（肿瘤体积随时间变化图），大部分患者的肿瘤体积在前3个月持续缩小。
综合安全性、PK以及疗效数据，最终确定Ⅱ期推荐剂量(RP2D)为200mg BID。当以RP2D给药时，伯瑞替尼的耐受性良好，且安全性易于管理。在c-MET Ex14跳跃突变和/或扩增的患者中观察到初步的抗肿瘤活性，尤其是在NGS鉴定的Ex14跳跃突变的患者中。

参考文献
Yang JJ,Zhou Q,Chen HJ,et al.A phase Ⅰ study of cMET inhibitor bozitinib in patients with advanced NSCLC harboring cMET alterations[EB/OL].AACR 2020,abstract CT127.

制剂与规格：胶囊：100mg

适应证：

1.本品用于治疗具有 MET 外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。（附条件获批）

2.本品用于治疗具有 MET 扩增的局部晚期或转移性NSCLC 患者。（附条件获批）

合理用药要点：

1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子 14 跳跃突变阳性或MET 扩增阳性（gene copy number， GCN≥6）。

2.建议起始剂量为200mg/次，每日两次口服（早晚各一次），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在空腹状态下（服药前至少2小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许喝水）服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量无需补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。

3.根据患者个体的安全性和耐受性调整用药剂量，伯瑞替尼剂量调整建议为：

表 8 伯瑞替尼剂量调整建议

剂量水平	伯瑞替尼每日口服剂量
起始剂量	200mg/次，每日两次
剂量水平-1（第 1 次减量）	150mg/次，每日两次

剂量水平-2（第 2 次减量）

100mg/次，每日两次

4.轻度肝功能不全的患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无中度和重度肝功能不全患者的研究数据，因此中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能。轻度和中度肾功能不全患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能。老年患者用药无需调整起始剂量。

5.最常见药物不良反应（≥20%）为外周水肿和血白蛋白降低。

6.建议应避免本品和CYP3A4的强抑制剂（如伊曲康唑）或CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用。避免伯瑞替尼与MATE2-K底物类药物合用，如果合用无法避免，请根据批准的处方信息降低MATE2-K底物类药物的剂量，并监测与伯瑞替尼合用可能导致这类药物暴露量的增加所带来的安全性风险。

【获批适应症】：治疗具有间质- 上皮转化因子（MET ）外显子14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
2024年肺癌援助方案（1+1两轮，2+2四轮后，2+N）
首轮救助(1+1)循环2轮：遵医嘱，患者自行使用1盒万比锐®  ，提交符合项目办要求的患者申请材料，经项目办审核通过，可获得1盒万比
锐®救助药品；循环2次后可进入次轮救助
次轮救助(2+2)循环4轮：遵医嘱，患者自行使用2盒万比锐® ，提交符合项目办要求的患者申请材料，经项目办审核通过，可获得2盒万比
锐®救助药品；循环4次后可进入后续援助
后续救助（2+N）：遵医嘱，患者自行使用2盒万比锐®，提交符合项目办要求的患者申请材料，经项目办审核通过，可获得N盒万比锐
®（N最多救助万比锐®24盒，患者每次领取2盒，分12次领取完）
2024年其他肿瘤（除肺癌以外的肿瘤）援助方案（1+2，2+2六轮，2+N）
首轮救助(1+2) ：遵医嘱，患者自行使用1盒万比锐® ，提交符合项目办要求的患者申请材料，经项目办审核通过，可获得2盒万比锐®救助
药品
次轮救助(2+2)循环6轮：遵医嘱，患者自行使用2盒万比锐®，提交符合项目办要求的患者申请材料，经项目办审核通过，可获得2盒万比
锐®救助药品；循环6次后可进入后续救助
后续救助（2+N）：遵医嘱，患者自行使用2盒万比锐®，提交符合项目办要求的患者申请材料，经项目办审核通过，可获得N盒万比锐®
救助药品（N最多救助万比锐®36盒，患者每次领取3盒，分12次领取完）

伯瑞替尼是一种c-Met（cellular-Mesenchymal epithelial transition factor，细胞-间质表皮转化因子）受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-Met激酶的磷酸化，抑制c-Met相关的细胞信号通路，从而抑制 c-Met高表达肿瘤细胞的增殖。在多种MET异常的人源肿瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长具有抑制作用。
MET基因与PTPRZ1基因融合形成PTPRZ1- MET（ZM）融合基因,该融合基因保留了c-Met的酪氨酸激酶区，并使其处于持续激活状态，从而导致MET信号通路的持续性激活以及磷酸化c-Met蛋白的高表达。伯瑞替尼能够显著抑制ZM融合基因导致的MET信号通路的过度激活，对ZM融合基因阳性的脑胶质瘤具有显著的抑制效果。

分子结构创新：Ib 类 MET 抑制剂—强效，持久，入脑，安全


肠溶胶囊和BID 给药：

保证血药浓度稳定，安全疗效多重获益

二氟取代、环丙基：

亲脂性更强、血脑屏障的渗透力更强

亲脂性佳，利于吸收，减少消化道不良反应

二氟甲基取代的三唑并哒嗪、N-甲基吡唑：

二氟甲基取代降低了三唑并哒嗪电子云密度，使得与活化圈Y1230

的π-π作用更强，药效更强

N-甲基吡唑结构与c-Met 蛋白铰链区具有更强亲和力

环丙基：
增加了代谢稳定性，稳态血药浓度波动小，有利于持续稳定地抑制靶点


伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）似乎更优：客观缓解率（ORR）达到75%，中位无进展生存（mPFS）达到12个月，中位缓解持续时间（mDOR）达到16.7个月。与同类药物相比，伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）亮点显著：临床结果获得最佳ORR数据；PFS超长，且PFS数据还在不断更新中，甚至有可能会超过当前数据；另外，伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）脑脊液药物浓度高，可有效控制脑转移病灶；药物安全性高，患者耐受性好，高龄患者也适用。伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）关键注册临床研究包含4个队列，同时满足了不同人群需求，即：MET ex14跳突，经治和初治原发MET扩增的患者以及MET抑制剂治疗后患者等，这些关键因素为伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）未来在多个适应证中取得突破奠定了基础。